Hippocrates.no:
Stoffet sulforafan, som finnes i blant annet brokkolispirer, har i flere studier vist seg å kunne reversere inflammasjonstilstander i hjernen, blant annet ved å fjerne demensmarkøren betaamyloid. Betaamyloid er det som på folkemunne ofte kalles «senilt plakk». Plakket er en form for slaggstoff, fra «feilproduserte» proteiner som avleirer seg og skaper betennelse. Demens rammer 16 prosent av kvinner og 13 prosent av menn over 70 år i Norge, og 60-70.000 av disse har Alzheimer’s sykdom. Den kroniske inflammasjonstilstanden gjør at personer med demens lever betydelig kortere enn andre i samme aldersgruppe, i gjennomsnitt bare 5-7 år etter at de har fått diagnosen. Til sammenligning lever jevnaldrende dobbelt så lenge. Avleiringene av betaamyloid plakk starter vanligvis 10 til 12 år før du får Alzheimers og demenssymptomer, i følge forsker og førsteamanuensis Reidun Torp på Institutt for medisinske basalfag ved UiO. Den store nøkkelen, i følge Torp, er å å kunne finne frem til forebygging av Alzheimers sykdom, ved å finne ut hvordan hjernen kan håndtere dette plakket før det er for sent. Demenssykdommer er progressive og dødelige. I 2019 var det totalt 2871 personer som døde av demens i Norge, og majoriteten av disse var over 70 år.
Ødelegger hjernecellene
Alzheimer’s sykdom kjennetegnes av at det senile plakket og spesielle proteinholdige fibre tvinner seg rundt hverandre i floker og ødelegger hjernecellene ved å blokkere kommunikasjonen mellom dem, og bryter dermed de livsnødvendige prosessene cellene trenger for å overleve. Torp og andre forskere ved Avdeling for molekylærmedisin har i mange år forsøkt å finne ut av ulike endringer som skjer i hjernen. Forskningen deres er byggesteiner på veien mot behandlingeller forebygging av Alzheimer. I studien hun var med å gjøre i 2021 fant de at betaamyloid plakk ødela en type celler som heter pericytter, som er ansvarlig for å regulere blodstrømmen i hjernen. 
Psykiske tilleggssymptomer som angst og depresjon, samt atferdssymptomer som uro, aggresjon og vrangforestillinger medfører ofte mye lidelse for dem som rammes av demens. Å gradvis miste sin nærmeste gjennom tap av kognitive og motoriske funksjoner kan også gjøre sykdommen tung og belastende for de pårørende. Kognitiv svikt og demens er en økende samfunnsutfordring som medfører høye kostnader og utstrakt bruk av helse- og omsorgstjenester. Rundt 84% av de 40 000 sykehjemsbeboerene i Norge er personer med demens. Dersom den alderspesifikke utviklingen ikke endrer seg, vil antallet personer med demens i Norge mer enn dobles fra 2020 til 2050.
Klinisk behandling
Per i dag finnes det ingen effektive medisiner som bremser eller stopper utviklingen av demens. Det var i 2020 over 100 pågående utprøvinger av demensmedisiner mot Alzheimer’s sykdom. Farmasøytiske selskaper har lenge forsøkt å utvikle amyloid-rettede medisiner, med nedslående resultater. I 2021 ble Biogen’s adukanemab (Aduhelm™) det første antistoffbaserte amyloid-rettede preparatet til å få godkjenning av FDA for behandling av Alzheimer’s. Godkjennelsen var kontroversiell, og har utløst sterke protester og fordømmelse, fordi den ga markedstillatelse i USA uten å ha demonstrert klinisk effekt. Klinikere er bekymret for at denne godkjenningen kan gi falske håp hos millioner av Alzheimer’s pasienter. I en meningsmåling blant nevrologer og primærleger utført av Medscape, svarte rundt 90 prosent at de var uenige i godkjenningen. I følge FiercePharma har Biogen satt en prislapp på behandling til 56.000 dollar i året, eller i overkant av 460.000 kroner. Etter protester fra The Alzheimer’s Association og andre grupper, halverte Biogen prislappen på behandlingen. Den europeiske legemiddelmyndigheten (EMA) uttalte at resultatene fra de kliniske studiene med adukanumab var motstridige, og ikke kunne bevise at legemiddelet var effektivt. Det ble også påpekt at adukanumab kunne gi hjerneødem hos flere pasienter, og at det ikke var lagt til rette for hvordan dette kunne overvåkes i en klinisk rutine. Biogen trakk sin nye søknad om europeisk markedsautorisasjon for Aduhelm i april 2022.
Lecanemab
Den 27. september 2022 publiserte det japanske legemiddelfirmaet Eisai en pressemelding hvor de annonserer lovende resultater av en klinisk studie for Alzheimer’s pasienter ved bruk av en antistoffbehandling kalt Lecanemab. Lecanemab reduserte kognitivt forfall med 27% blant personer med tidlig stade Alzheimer’s, sammenlignet med placebo, etter et og et halvt år. Dette tilsvarte 0.45 poeng på den 18-poengs kliniske demensskalaen Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes (CDR-SB). «Dette er en svært liten og nesten ubetydelig forskjell fra placebo», sier psykiater Rob Howard ved University College London. Klinisk viktige resultater blir av flere eksperter anslått å ligge mellom 0.5 og 2 poeng. Forskjellen mellom Lecanemab og Aducanemab er at førstnevnte bryter ned «protofibriler», som er stadiet før det dannes amyloid plakk, mens sistnevnte bryter ned plakket etter at det har oppstått. Resultater fra flere studier har vist at jo tidligere i sykdomsforløpet man går etter det amyloide plakket, jo bedre prognoser er det for videre utvikling, sier nevrologiprofessor Dr. Jonathan Jackson ved Massachusetts General Hospital. Jackson, som kaller seg en amyloid-skeptiker, poengterer også at Lecanemab ikke gir signifikante kognitive forbedringer før etter 18 måneder, mens det etter 12 måneder ikke var noen forskjell fra placebogruppen. Han fokuserer derfor i økende grad på tidlig forebygging og forebyggende behandling, selv før en blir diagnostisert med mild kognitiv svikt. Alzheimer’s sykdom starter sansynligvis flere tiår før vi ser symptomer, og med dagens behandlingsmetoder er det da ofte for sent. Den såkalte «Nonnestudien», var en studie hvor 600 eldre katolske nonner ble DNA-analysert i 15 år for å avgjøre risikofaktorer som kunne medføre Alzheimer’s og andre sykdommer relatert til aldring. Denne studien viste at mange av disse nonnene hadde nok amyloid i hjernen til å oppfylle kriteriene for Alzheimer’s sykdom, men viste ikke de samme kognitive og kliniske symptomene vi assosierer med sykdommen. Studien demonstrerte at amyloid-nivået ikke nødvendigvis er assosiert med kognitiv svikt, og sår tvil om amyloid-hypotesen er årsaksrettet. Vi skjønte at sykdomspatologien er mer enn bare amyloid-nivået i hjernen, sier Dr. Jackson. I en offentlig uttalelse fra Alzheimer’s Discovery Drug Foundation (ADDF), sier medgrunnlegger og chief science officer Dr. Howard Fillit at “amyloid-clearing drugs will provide an incremental benefit at best and there is still a pressing need for the next generation of drugs focused on other targets based on our knowledge of the biology of aging. We are optimistic about the future as many of these drugs are in development, with 75% of drugs in the pipeline now targeting non-amyloid pathways of neurodegeneration”. Nevrobiolog George Perry, en annen skeptiker av amyloid-hypotesen, ved Universitetet i Texas, San Antonio, uttalte at amyloid er «assosiert med problemet, men det er ikke problemet». Nevrolog Liana Apostolova ved Indiana University School of Medicine, som har konsultert for Biogen og Eisai, poengterer at det er et annet protein kalt tau som også avleires i hjernen til folk med Alzheimer’s. Og tau har faktisk en mye høyere korrelasjon til kognitiv svikt. Et medikament som både angriper amyloid og tau samtidig vil være mer effektivt mot Alzheimer’s, sier Apostolova.
Signalproteinet reelin
Reelin er et signalprotein vi finner høye nivåer av i hjernen til Alzheimer’s pasienter. Det assosieres med modning og nydannelse av hjerneceller, og øker ved aldring og vedvarende inflammasjon. Nedregulering av Reelin-banen, Reelin mutasjoner og genetiske variasjoner er implisert i en rekke sykdommer, inkludert Alzheimer’s sykdom, epilepsi og psykiatriske lidelser, som alle involverer endringer i hippocampus. I 2016 oppdaget Kobro Flatmoen og kolleger ved KG.Jebsen Centre for Alzheimer’s Disease, NTNU, at hjerneceller med amyloid plakk hadde høyere nivåer av reelin enn ellers i hjernen. De fant også en mutasjon og akkumulering av proteinet. En studie fra 2022 i Human Molecular Genetics viste at reelin-mutasjoner ikke elimineres normalt, men er avhengige av autofagi for å nedbrytes. Akkumulering av reelin er derfor en indikasjon på nedsatt eller hemmet autofagi-funksjon. I 2012 ble det funnet at reelin er sentral i nydannelsen av hjerneceller, eller nevrogenese. Deaktivering av reelin signalveien resulterte i nedsatt stamcellevekst og dannelse av deformerte dendritter og feilkoblinger. Svekking av nevrogenesen, eller stamcellemodningen, har blitt vist å ha sammenheng med nevrodegenerative sykdommer og psykiatriske lidelser.
Amyloid som en antioksidant og metallbinder
I likhet med reelin, produserer vi også amyloid-beta i respons på inflammasjon og forgiftning. Amyloid er en av de beste kliniske markørene på nevrologisk inflammasjon. Amyloid produseres selv av friske hjerner som en del av inflammasjonresponsen på hodeskader. En studie fra 1994 viser at inflammasjonsresponsen i hjernen øker amyloid-nivåene, og at langvarig inflammasjon kan gi akkumulering, avleiring av amyloid og initiering av en Alzheimer’s sykdomsprosess i løpet av bare få dager. George Perry, PhD. ved Universitetet i Texas, San Antonio, skriver i en kronikk for The Lancet at amyloid-beta kan spille en rolle i den aldrende hjernens immunforsvar. Han poengterer at stoffer som amyloid, ubiquitin, varmesjokkproteiner og antioksidantproteiner produseres av kroppen i respons på inflammasjonstilstander, og ikke som en årsak til disse. Amyloid dannes av amyloid-beta protein precursor (APP), kodet av kromosom 21. Mutasjoner i APP genet er direkte knyttet til begynnende Alzheimer’s sykdom. Konsentrasjonene av amyloid som naturlig finnes i cerebrospinalvesken (CSF) har blitt vist å beskytte LDL-proteiner mot oksidativ skade. Denne beskyttende virkningen forsvinner ved høyere konsentrasjoner av peptidet. Enkeltmolekyler av amyloid motvirker dannelsen av superoksider og beskytter mot lipid peroksidering fra redusert jern (Fe(II). I tillegg virker de som antioksidanter med nevrobeskyttende egenskaper. En studie fra 2002 viste at enkle amyloid-peptider beskytter nevroner mot metall-indusert oksygenradikal dannelse, og hindrer dermed nevrotoksisitet og celleskader.
Dr. Dale Bredesen’s ReCODE-protokoll
Helsevesenet er for tiden i en overgangsperiode fra det gamle symptombaserte «a pill for every ill»-paradigmet til det nye individtilpassede og årsaksrettede paradigmet som ser på hele spekteret av livsstilsfaktorer i behandlingsstrategien. Den gamle metoden har vist oss at kroniske sykdommer, som Alzheimer’s sykdom, ikke kan løses ved hjelp av såkalte monoterapier, eller kortsiktige symptomdempende medikamenter, men krever en helhetlig tilnærming som adresserer samtlige av sykdomsårsakene, og krever betydelige endringer av kosthold, livsstil og andre miljømessige faktorer. Professor Dale Bredesen, en internasjonalt anerkjent ekspert på mekanismene bak nevrodegenerative sykdommer, overrasket mange med en fagfellevurdert publikasjon i 2014 kalt «Reversal of cognitive decline: a novel therapeutic program». Her delte han sin flerstegs-metode for presisjonsmedisin, ReCODE, som demonstrerte reversering av kognitivt forfall i 90% av pasientene for første gang i historien. En ny studie publisert av Dr Bredesen i 2022, bekreftet at Alzheimer’s kan reverseres ved hjelp av autofagi-optimalisering, også kjent som hans ReCODE (Reversal of Cognitive Decline) protokoll. 
Deltakerene scoret bedre på den kognitive testen enn det mye omtalte amyloid-antistoffet Lecanemab. Bredesen protokollen er basert på over tre tiår av Dr. Bredesens labarbeid, med hundrevis av fagfellevurderte publikasjoner som avdekket de biokjemiske mekanismene bak hukommelsestap assosiert med Alzheimers sykdom. I hans mer enn 30 års studier har Dr. Bredesen funnet at Alzheimers kommer av ubalanser i hjernens nevroplastisitetsignaler. Når vi eldes og blir eksponert for flere stressfaktorer over tid blir hjernen nødt til å nedjustere sin størrelse av kapasitetshensyn. Dr. Bredesens mål er å endre biokjemien for å skape optimale forhold for hjernens reparasjon og cellefornyelse. Han har identifisert over 36 faktorer (metabolske ubalanser, ernæringsmangler, eksponering for virus, toksiner, etc.) som kan utløse “downsizing” av hjernen, og som kan reverseres ved hjelp av Bredesen Protokollen, som er designet for å hindre kognitivt forfall og reversere virkningene av kognitiv svikt og tidlig Alzheimers sykdom. Ved hjelp av denne tilnærmingen har Dr Bredesen funnet at det å behandle Alzheimers er som å tette et tak med 36 hull, hvor hvert av hullene utgjør en årsaksfaktor for inflammasjon i hjernen. Å behandle sykdommen krever at man tar hensyn til mange aspekter av kroppen på en gang, som du ville reparert hull i et tak. Jo flere hull du dekker, jo mer suksess vil du ha i å fikse lekkasjen. Den nåværende farmasøytiske tilnærmingen fokuserer på å utvikle et legemiddel for å bekjempe Alzheimers. Grunnen til at denne strategien i all hovedsak har vært mislykket er at monoterapeutiske tilnærminger ikke adresserer mange nok av de 36 årsaksfaktorene Dr. Bredesen har identifisert. Derfor er det heller ikke rart at det har vært over 400 mislykkede kliniske forsøk med monoterapier basert på syntetiske amyloid-antistoffer. Bredesen protokollen angriper alle de 36 faktorene samtidig, og lykkes dermed i å reversere kognitivt forfall for første gang i kliniske studier.
Hvorfor hjernen krymper
Alzheimes oppstår når det er en ubalanse mellom migrasjon og integrasjonsprosessene i hjernen involvert i nevroplastisitet, og dannelsen av nye synapser, eller forbindelser. Forstadiet til det kontroversielle amyloid-proteinet, kalt amyloid precursor protein (APP) er helt nødvendig for å organisere og danne nye synapser i hjernen. APP fungerer som et mellomledd for dannelsen av synaptiske forbindelser. Ved Alzheimer’s sykdom er hjernens evne til å danne nye synapser redusert, noe som fører til at det forsvinner flere synapser enn det dannes nye. Resultatet er en reduksjon av antall hjerneceller, eller en krymping av hjernen. 
APP er en hovedregulator for vedlikehold av hjernen, og med tilstrekkelige vekstfaktorer, hormoner, næringsstoffer og energi blir APP delt i to synaptoblastiske (synapsedannende) peptider som regulerer synapsedannelse og vedlikehold av nervecellene. På den annen side, når kroppen må ta seg av infeksjoner, giftstoffer eller inflammasjon, deles APP opp på tre steder for å produsere fire synaptoklastiske (synapsenedbrytende) peptider, som formidler nervekollaps og synapsetap mens den samtidig bekjemper infeksjonene. Konsekvensen av systemisk inflammasjon er altså en nedregulering av nydannelsen av nerveceller. APP kan enten vedlikeholde hjernen, eller bekjempe forgiftning og inflammasjon. Den kan ikke gjøre begge deler samtidig. Å angripe APP og amyloid uten å adressere årsaksfaktorene, er som å sparke vaktmesteren, for å lure på hvorfor det blir stadig mer rotete. En mer fornuftig tilnærming, som Bredesen Protokollen, er å ansette flere vaktmestere, så ingen av dem blir overarbeidet, og minimere inntak og eksponering for toksisitet og pro-inflammatoriske faktorer. Siden APP også regulerer hjernens autofagi og nevrogenese vil disse prosessene være skadelidende under et kronisk høyt avgiftningsbehov. I stedet for å reparere og danne nye nerveforbindelser, går hele APP-potensialet i stedet til å redusere inflammasjon. For effektiv behandling er det helt nødvendig å adressere alle de ulike bidragsfaktorene bak inflammasjonen, og behandle dem enkeltvis i en persontilpasset protokoll.
Sulforafan reverserer demens, depresjon og senilt plakk
Plakkavleiringer i hjernen har vist seg å være en betydelig årsak til både demens, depresjon og kognitiv svikt. En dyrestudie fra 2020 viste at sulforafan – en kraftig antioksidant i brokkolispirer – reduserte både inflammasjonsfaktorer og oksidativt stress parametere for å beskytte det serotonerge systemet, hindre hukommelsestap og depresjonslignende atferd. Studien ga ny innsikt i de biologiske mekanismene bak sammenhengen mellom depresjon og Alzheimer’s, og utpekte sulforafan som en lovende behandlingskandidat for demensrelatert depresjon.
I en studie fra 2014 fant forskerene at sulforafan blokkerte inflammasjonsmarkøren nuclear factor-κB (NF-κB). Blokkering av NF-κB hindret aktivering av inflammasjonsmarkørene IL-1β and TNF-α, og bevarte dermed normal eliminasjon av amyloid beta (Aβ) plakk ved en autofagi-bane kalt MerTK. Dette er den samme autofagi-mekanismen som vedlikeholder kjønnscellene og opprettholder normal fertilitet. Sulforafans anti-inflammatoriske virkning på Aβ-plakk ble vist å være avhengig av MerTK, noe som understreker autofagiens rolle i å motvirke inflammasjon i hjernen.
Sulforafan er en potent aktivator av immun-triggeren Nrf2, som er vist å regulere aktiviteten til hele 12 autofagi-gener. Nrf2-mangel er assosiert med økte nivåer av protein-plakk i cellene, og reduserte nivåer av en rekke autofagi-markører, deriblant p62 og ATG5. Autofagi-studien fra 2016 viste at Nrf2-aktivering utgjør en ny og effektiv strategi for å forebygge og bekjempe demens og Alzheimers sykdom. To studier fra 2014 og 2020 viste at sulforafan reduserte plakkdannelse fra Aβ-proteiner. Dette ble bekreftet av en 2018-studie, som viste at sulforafan-behandling i 4 måneder hadde en betydelig hemmende virkning på dannelsen av Aβ-plakk. Sulforafan hadde i tillegg en beskyttende effekt på oksidativt stress og nevroinflammasjon. De sulforafan-behandlede musene beholdt normal kognisjon, selv etter 10 måneder, hvor kontrollgruppen vanligvis utvikler demens.
Nerveceller behandlet med sulforafan ble immune mot Aβ-indusert inflammasjon. En 2009-studie viste at sulforafan øker nedbrytningen av skadelige proteiner i proteosomet i cellene. Året etter ble mekanismen for sulforafans effekt på proteosomet identifisert som varmesjokkproteinet Hsp27. Sulforafan har i tillegg blitt vist å øke vedlikeholdet av mitokondriene, kalt mitofagi, ved å oppregulere aktiviteten av varmesjokkproteinet Hsp70. I en dyrestudie fra 2018 ble sulforafan vist å eliminere de Alzheimers-assosierte proteinene amyloid-beta (Aβ) og tau, ved å øke nivåene av autofagi-markørene CHIP og HSP70. I tillegg viste testene at sulforafan ga betydelig forbedret hukommelse og orienteringsevne. Forfatterne konkluderte med at sulforafan har potensiale til å redusere akkumuleringen av Aβ and tau i Alzheimers pasienter, ved å oppregulere autofagi-markørene CHIP og HSP70.
En studie fra 2016 viste at sulforafan kan ha en særlig beskyttende effekt på Alzheimers, ved å nedregulere nivåene av mikroRNA-146a, som vi finner høye nivåer av i tinninglappen og hippocampus i hjernen til Alzheimers pasienter. Resultatene indikerer at sulforafanets virkning på immunaktivatoren Nrf2 og antioksidantenzymet HO-1 spiller en nøkkelrolle i å redusere inflammasjonsmarkøren IL-1β. Enzymet BACE1 er ansvarlig for dannelsen av amyloid-β peptider, og finnes i høye nivåer blant personer med Alzheimer’s sykdom. Forskning har indikert dysregulert BACE1 som en nøkkelfaktor i utviklingen av både Alzheimer’s, demens og depresjon. En studie fra 2019 oppdaget at immunaktivatoren NRF2 hemmer uttrykket av BACE1, ved bindinger til såkalte antioksidant respons elementer (ARE’s). Studien viste at NRF2-aktivering både reduserte Aβ-produksjon og forbedret kognitiv svikt blant Alzheimers mus. En annen studie fra 2020 bekreftet sulforafan som en effektiv BACE1-hemmer.
En studie fra 2013 viste at sulforafan beskyttet hjernecellene fra å dø som følge av amyloid-β plakk. Den livsforlengende virkningen av sulforafan ser ut til å skyldes redusert akkumulering av reaktive oksygenforbindelser (ROS) og oksidative skader. Sulforafan ga en betydelig økning av cellenes antioksidantbeskyttelse ved oppregulering av flere viktige antioksidant enzymer, via aktivering av Nrf2. Forfatterene konkluderer med at Nrf2-aktivering kan være en praktisk forebygging og en beskyttende behandling i forbindelse med Alzheimers sykdom.
En annen studie fra 2018 bekreftet at sulforafan kan reversere kognitiv svikt via Nrf2-aktivering. Alzheimers og demens har i mange studier blitt assosiert med glutation-mangel i hjernen. To studier fra 2015 og 2021 viste at sulforafan kunne normalisere glutationnivåene i hjernen, og dermed beskytte hjernecellene mot inflammasjon og utvikling av nevrodegenerative tilstander.
En 2018-studie viste at sulforafan reduserte de intracellulære nivåene av Aβ-plakk med 22-26%. Nivået av reaktive oksygenforbindelser (ROS) ble redusert med 15%, og antioksidanten superoksid dismutase (SOD) økte med hele 60% aktivitet. Sulforafan reduserte også nivåene av de pro-inflammatoriske cytokinene interleukin 1β (IL-1β) og IL-6 med henholdsvis 16,5% og 15,5%. Sykdomsmarkøren nuclear factor-κB (NF-κB) ble redusert med 19,2%.
Mitokondrie dysfunksjon er en sentral årsaksfaktor bak Alzheimers og andre nevrodegenerative sykdommer. En studie fra 2022 viste at sulforafan beskyttet amyloid-eksponerte nerveceller mot mitokondrie dysfunksjon, via Nrf2-aktivering.
Interessert i å prøve sulforafan? Klikk her for tilbud.
