Hippocrates.no:
En av kjennetegnene ved Covid-19 infeksjoner er skader på overflatecellene i blodåreveggene, kalt endotelceller (1). Endotelcellene er «vaktsoldater» som regulerer vaskulær helse ved å registrere patogene faresignaler og utskiller vasoaktive molekyler som regulerer blodårenes diameter, og dermed blodtrykket. Covid-19 infeksjoner påvirker primært lungesystemet, men forskning viser at den også påvirker blodårene i resten av kroppen ved å forårsake endotel dysfunksjon, som kjennetegnes ved inflammasjon og skader på endotelcellene, høyt blodtrykk, redusert biotilgjengelighet av nitrogenoksid (NO), oksidativt stress, aldring og hyperkoagulering, som gir økt risiko for blodpropp.
Glycocalyx – blodåreveggenes beskytter
På endotelcellene i blodåreveggen er det et beskyttende lag, kalt glycocalyx, som danner en elektrisk barriere med negativ ladning, som både hindrer “plakk” og celler i å feste seg til blodåreveggene, og regulerer transporten av stoffer fra blodet til og fra cellene i kroppen. Inflammasjon i epitelcellene gjør at glycocalyx mister sitt negative spenningspotensiale og gjør at kolesterol og immunceller fester seg til blodåreveggen for å reparere skadene. Dette er begynnesen på arterosklerose og hjerte-/karsykdommer. Samtidig gjør det at stoffer kan slippe inn i kroppen som ikke skal være der (1). Uten dette elektriske «kraftskjoldet», for å bruke en Star Trek-metafor, er blodåreveggen som en åpen grensepost uten vakthold, og tillater dermed sykdomsfremkallende stoffer å trenge gjennom og inn til kroppens celler.
Måten spikeproteinet kommer inn i cellene på er ved interaksjon med reseptorer kalt ACE2 på celleveggene. En studie fra 2021 viste at endotelceller i lungearteriene interagerer med det virale spikeproteinet, og demonstrerte den avgjørende betydningen av endotel glycocalyx i beskyttelsen av ACE2-reseptorene fra spikeproteinet (2). Det ble funnet at glycocalyx binder spikeproteinet, men hindrer det i å interagere med ACE2. Reduksjon av glycocalyx-laget blottlegger ACE2-reseptorene og fremmer interaksjonen med spikeproteinet. Resultatene tyder på at mottakeligheten av endotelceller for COVID-19 infeksjon kan være avhengig av glycocalyx-tilstanden.
Måten spikeproteinet kommer inn i cellene på er ved interaksjon med reseptorer kalt ACE2 på celleveggene. En studie fra 2021 viste at endotelceller i lungearteriene interagerer med det virale spikeproteinet, og demonstrerte den avgjørende betydningen av endotel glycocalyx i beskyttelsen av ACE2-reseptorene fra spikeproteinet. Det ble funnet at glycocalyx binder spikeproteinet, men hindrer det i å interagere med ACE2. Reduksjon av glycocalyx-laget blottlegger ACE2-reseptorene og fremmer interaksjonen med spikeproteinet. Resultatene tyder på at mottakeligheten av endotelceller for COVID-19 infeksjon kan være avhengig av glycocalyx-tilstanden.
En annen studie fra 2021 viste at spikeproteinet har en mye høyere tiltrekning til heparinsulfat proteoglykan (HSPG) i glycocalyx, enn til ACE2-reseptorene på celleveggene (3).
Forskerene konkluderte med at HSPG er det første kritiske bindingspunktet hvor SARS-CoV-2 infeksjonen starter i kroppen, og går deretter gjennom glycocalyx for å nå cellemembranen, hvor det bindes til ACE2 for celleentré.
Heparansulfat proteoglykaner (HSPG) er den største strukturelle bestanddelen av det endotele glycocalyx, og regulerer vaskulær gjennomtrengelighet, mikrosirkulasjon, og leukocytt og blodplateklebing. Ved Covid-infeksjoner blir HSPG brutt ned av enzymet heparanase, som følge av NF-kB aktivering. Nedbrytning av glycocalyx fjerner kroppens første skanse mot Covid-infeksjon, og vi får endotel dysfunksjon. Når glycocalyx brytes ned av heparanase blir fragmenter av HSPG sluppet ut i blodbanen, hvor det kan gi økt blødningsrisiko.
Høye nivåer av heparanase er knyttet til et mer alvorlig COVID-19 sykdomsforløp og inflammatoriske cytokine gener som IL6, TNF og reaktive oksygenforbindelser (ROS).
Behandling med en heparanase-hemmer reduserte det inflammatoriske cytokin-utslippet betraktelig, og forfatterene av studien, publisert i mars 2022, konkluderer med at blokkering av heparanase ga betydelig redusert inflammasjon og cytokinproduksjon (4). Glycocalyx er også nødvendig for å motvirke dannelsen av blodpropper, siden anti-koagulasjonsfaktoren antithrombin III, som hindrer blodet i å koagulere, bindes til et spesifikt pentasakkarid i glycocalyx.
Det inflammatoriske enzymet heparanase blokkerer effekten av antithrombin III, øker dermed risikoen for blodproppdannelse (5).
Forskning har vist at spikeproteinet angriper kjerneproteiner i glycocalyx kalt syndecaner.
Syndecan-1 nivåer i blodplasma har vist seg å være indikatorer på alvorlighetsgraden av covid-19 (6).
Når disse forsvinner fra glycocalyx får endotelcellene et pro-inflammatorisk genuttrykk som gjør at leukocytter og blodplater fester seg til blodåreveggene, samtidig som blodåreveggene blir hypergjennomtrengelige og kan forårsake lungeødemer (7).
En studie fra 2009 viste at «sheddede» ectodomains av syndecan-1 bindes til neutrofil elastase (NE) og hindrer NE fra å skrus av på normal måte, noe som gir en uhemmet virkning på lungene (8). Resultatet er at neutrofil elastase øker gjennomtrengeligheten av alveolekapillærene, og gir en ukontrollert cytokinproduksjon som overbelaster immunsystemet (9). Mus som fikk en NE-blokker levde i snitt ni ganger lenger enn kontrollgruppen.
Neutrofil elastase er nødvendig for kroppens produksjon av fibroblast growth factor 2 (FGF-2), som aktiverer autofagi via Nrf2, gjennom trykk-stress på blodåreveggene under trening og fysisk aktivitet. En dysregulert NE kan dermed hemme anabole prosesser, noe som hindrer reparasjon av glycocalyx (10).
Normalt vil treningsaktivitet fremme dannelsen av nye blodårer, kalt angiogenese. Denne prosessen er avhengig av at fibrin bindes til FGF-2, så når neutrofil elastase ikke fungerer stopper all muskelvekst og hindrer blodåreveggene i å repareres (11). Dette kommer av at enzymet heparanase bryter ned glycocalyx og “shedder” syndecan-1, som deretter binder seg til neutrofil elastase.
Spikeproteinet, og spesielt Delta-varianten, kjennetegnes ved at den spesielt angriper syndecan-4 i lungene (12,13). Syndecan-4 er ansvarlig for aktivering av Nrf2, som beskytter bronkiolene mot infeksjoner, i tillegg til økt produksjon av en rekke antioksidanter og angiftningsenzymer (13).
Nrf2 regnes som immunsystemets hovedbryter, og syndecan-4 er en viktig signalvei for Nrf2-aktivering ved lungeinfeksjoner (14). Spikeproteinets angrep på syndecan-4 vil dermed deaktivere immunresponsen, samtidig som det beskyttende glycocalyx-laget brytes ned, og «shedder» heparansulfat fra syndecaner ut i blodbanen (15). I tillegg vil mangel på syndecan-4 blokkere anti-koagulasjonsfaktoren anti-thrombin III, og dermed øke risikoen for blodpropper (16). Når spikeproteinet angriper syndecan-4 blir anti-thrombin III deaktivert av et blottlagt pentasakkarid på syndecanet (17). Tilskudd av syndecan-4 har vist seg å gi betydelig redusert inflammasjon i lungevevet, og studier har vist at syndecan-4 beskytter kroppens celler fra anti-virale reaksjoner (18).
Coronaviruset deaktiverer også kroppens immunrespons ved å angripe Sirtuin1-genet og blokkerer det fra å aktivere Nrf2 (19). Det ble samtidig oppdaget at Nrf2-aktivatorer kunne reversere den immunhemmende effekten av coronaviruset.
Når glycocalyx brytes ned reduseres også biotilgjengeligheten av nitrogenoksid (NO), som er et av de viktigste signalstoffene for blodtrykksregulering (20). Nitrogenoksid støtter det autonome nervesystemet regulering av vasomotorikken, eller pumpemekanismen til kapillærærene. Når glycocalyx blir skadet ved oksidativt stress og heparanase-mediert nedbrytning reduseres kroppens evne til å danne nitrogenoksid under fysisk aktivitet, som produseres via enzymet endotelcelle NO-syntase (eNOS) fra glycocalyx-kjerneproteinet glypican-1 (GPC1) (21,22).
Mangel på tilstrekkelig NO kan dermed gi et kronisk forhøyet blodtrykk som reduserer den viktigste immunindikatoren, pulsvariasjon eller Heart Rate Variability (HRV).
Pulsvariasjonen forteller oss om nervesystemet er i balanse mellom sympatikus og parasympatikus. Lav pulsvariasjon er den mest pålitelige indikatoren for sykdomsrisiko og hjertestans (23). Plutselig hjertestans har økt dramatisk blant covid19-pasienter (24,25)
Den kumulative forekomsten av hjertestans etterfulgt sykehusopphold var sterkt assosiert med den kumulative forekomsten av Covid-19 (26). Hele 90% av Covid19-pasienter innlagt for hjertestans døde i løpet av 30 dager (27).
Sulforafan beskytter mot Covid-19 infeksjoner
Det er kjent at kroppens reparasjon- og vedlikeholdsprosesser (autofagi) reduseres med alderen, og hittil er alder den største risikofaktoren for Covid-19, noe som tyder på at redusert autofagi kan øke alvorlighetsgraden blant eldre mennesker (28). Et studie fra 2021 viste at spikeproteinet blokkerer autofagi-genene BRCA1 og 53BP1 (29). Disse reparerer normalt DNA’et, og renser cellenes mitokondrier for avfallsstoffer. Mangel på BRCA1 har blitt knyttet til økt kreftrisiko og redusert reparasjon av DNA’et (30,31). BRCA1 har også vist seg å aktivere Nrf2, så en blokkering av BRCA1 vil dermed hemme immunresponsen (32)
53BP1 er et protein som aktiveres ved DNA-skader, og regulerer utskiftning av ødelagte mitokondrier, i en prosess som kalles mitofagi. Mennesker som manglet 53BP1 hadde flere unormale mitokondrier (33).
Flere studier har trukket frem NRF2-aktivatorer som sulforafan, som utmerkede kandidater for potensiell Covid19-behandling (34).
Nrf2 aktiverer autofagi-genetikk
Sulforafan har vist seg å være en potent Nrf2-aktivator som effektivt induserer autofagi, samtidig som den reduserer inflammasjonsnivået i kroppen gjennom oppregulering av antioksidantene glutation, superoksid dismutase (SOD) og en rekke avgiftningsenzymer i leveren.
I tillegg til å beskytte cellene ved hjelp av antioksidanter, skrur sulforafan på kroppens autofagi, eller vedlikeholdssystemer. Dette øker cellenes motstandskraft mot infeksjoner, siden svake og ødelagte cellekomponenter kan erstattes fortløpende.
En studie fra 2018 viste at Nrf2 aktiverer autofagi-genet LAMP2A, som regulerer en form for autofagi kalt Chaperone-mediated autophagy (CMA) (35). Ved CMA blir fremmede eller ødelagte proteiner innkapslet inni cellen og transportert inn i cellens lysosomer for nedbrytning og resirkulasjon. Lysosomer er cellens gjenvinningsfabrikker.
En annen studie fra 2021 viste at LAMP2A reduserte mengden viralt RNA i SARS-CoV-2 infiserte celler, og understreket LAMP2A’s viktige rolle under virusinfeksjoner (36).
Coronaviruset hindrer autofagi og Nrf2-immunaktivering ved å hemme Sirtuin1-genet (19).
Sulforafan har gjennom mange studier blitt vist å reaktivere Sirtuin1-genet, og dermed gjenopprette normal autofagi og immunrespons (37,38).
I tillegg har sulforafan blitt vist å beskytte epitelcellene mot oksidativt stress, og skader fra bakterielle Lipopolysakkarider (LPS) på glycocalyx. Dermed har endotelcellene økt beskyttelse mot spikeproteinet, som bruker LPS for å skape lekkasjer i blodåreveggene, og nå frem til ACE2-reseptorene (39). Sulforafan svekket LPS’s evne til å produsere inflammatoriske cytokiner (IL-1β, IL-6, IL-8 and TNF-α), og oppregulerte autofagi-genene p-AMPK, SIRT1, and PGC-1ɑ. Sulforafan beskyttet glycocalyx fra skader, og hindret dermed økt gjennomtrengelighet og virustilgang til endotelcellene.
Av relevant betydning er sulforafanets evne til å beskytte kardiomyocyttene, cellene som kontraherer hjertemuskelen, fra oksygenmangel og celledød, via SIRT1-aktivering (40).
Heparanase og Nuclear factor-kappa B
Nedbrytningsenzymet heparanase er en kjent og veldokumentert årsak til Covid19-virusreplikasjon og tilgang til cellene, og aktiveres primært av inflammasjonsregulatoren Nuclear factor-kappa B (NF-kB) (41,42).
Når Nuclear factor-kappa B er blokkert, vil ikke oksygenmangel utløse nedbrytningsfaktorene heparanase eller MMP9, som bryter ned glycocalyx, men heller oppregulere autofagi-gener for å øke oksygenutnyttelsen i mitokondriene (43).
Heparanase bryter ned glycocalyx i blodåreveggene og skaper inflammasjon i endotelcellene, noe som gjør at viruset får tilgang til ACE2-reseptorene og kan replikere seg selv.
En studie publisert i april i år i Journal of Virology viste at en NF-kB-hemmer både reduserte heparanase og inflammasjonsnivået betydelig. Studien konkluderte med at heparanase er en essensiell årsaksfaktor for SARS-CoV-2 infeksjon, og kan hindres ved hemming av NF-kB (41).
Sulforafan har gjennom mange studier blitt vist å blokkere Nf-kB, og dermed hindrer inflammasjon, celleskader og cytokinstormer (44).
Dette ble igjen bekreftet av en studie i 2022, som nok en gang påviste at sulforafan hemmer NF-kB og aktiverer Nrf2, og dermed beskytter cellene mot inflammatoriske skader (45).
Når NF-kB blokkeres av sulforafan produserer ikke kroppen nedbrytningsenzymet heparanase, og glycocalyx-proteinet syndecan beskyttes fra å hemme immunrespons, autofagi og anabole prosesser.
Sulforafanets aktivering av Nrf2 styrker også glycocalyx ved å øke produksjonen av antioksidant-enzymet superoksid dismutase (SOD), som er en viktig bestanddel i glycocalyx, og beskytter endotelcellene fra inflammasjon. På denne måten reduserer sulforafan potensielle skader på blodåreveggene, og hindrer såkalte cytokinstormer som knyttes til mer alvorlige sykdomsforløp (46).
Forskningen konkluderer med at Nrf2-aktivering gir en robust cellebeskyttelse mot Covid19, gjennom økt antioksidantproduksjon, leveravgiftning, redusert inflammasjon og normalisering av kroppens reparasjonsprosesser (autofagi) (47).
En studie fra mars i år viste at sulforafan har antiviral aktivitet mot hele seks varianter av SARS-CoV-2, inkludert Delta og Omicron (48). Mus som fikk sulforafan hadde betydelig lavere virusmengde i lunger og øvre luftveier, redusert lungeskade og lungesykdom etter SARS-CoV-2 infeksjon, sammenlignet med kontrollgruppen. De så også en redusert T-celleaktivering redusert cytokinproduksjon. Konklusjonen av studiet var at sulforafan bør utforskes som et potensielt middel i forebygging og behandling av coronavirus infeksjoner.
Kilder
1. https://www.nature.com/articles/s41401-022-00998-0
2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34108510/
3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34235261/
4. https://journals.asm.org/doi/pdf/10.1128/jvi.00057-22
5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11801740/
6. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8159090/pdf/ijms-22-05336.pdf
7. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3975006/pdf/zbc9547.pdf
8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19251947/
9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31108101/
10. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8379703/pdf/main.pdf
11. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1895359/
12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35054983/
13. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8159090/
14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26307669/
15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11801740/
16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15144459/
17. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8235362/
18. https://www.nature.com/articles/ncomms11848
19. https://www.nature.com/articles/s41423-022-00887-w
20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10948088/
21. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0006349517305726
22. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24480876/
23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19472920/
24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35071409/
25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33783396/
26. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7204428/
27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33964332/
28. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8643044/
29. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8538446/
30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33012495/
31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21203981/
32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23857982/
33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28345606/
34. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0165614720301656
35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29950142/
36. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34254825/
37. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34308769/
38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34184072/
39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33295606/
40. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4775847/
41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35319225/
42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14558943/
43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19956890/
44. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30813369/
45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35766158/
46. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34373972/
47. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32711925/
48. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35304580/
