hippocrates.no: Autofagi – ditt egentlige immunsystem

Hippocrates.no:

Autofagi er grunnen til at trening gjør deg sterkere; at kulde og faste gjør deg friskere, og at brokkoli forlenger livet. For at cellene dine skal fungere optimalt, må de, akkurat som bilen din, vedlikeholdes jevnlig. Forskning har vist at nedsatt autofagi er den viktigste årsaksfaktoren til aldring og Alzheimer’s sykdom. Ved å forstå hvordan autofagien fungerer, kan vi opprettholde et rent miljø i cellene, og dermed leve lenger, restituere raskere og bevare helsen.

Autofagi kommer fra gresk og betyr selvspisende. Når celledeler blir ødelagt må de erstattes på en effektiv måte for ikke å hindre cellens funksjoner. Denne indre hygienen er av kritisk betydning for cellenes normale funksjoner.

Nedsatt autofagi fører til et kompromittert cellemiljø som skader DNA’et og cellenes energifabrikker, mitokondriene. Studier har knyttet flere nevrodegenerative sykdommer, inkludert Alzheimer’s, til mitokondrie dysfunksjon, som betyr at kroppen ikke klarer å reparere eller å skifte dem ut. Studier har vist at autofagi hindrer degenerative sykdommer.

Autofagi gjenoppretter cellespenningen

Autofagi har vært fokus for stadig mer forskning innenfor anti-aging, immunisering og helseoptimalisering. Dette er fordi den beskytter selve livsgnisten i cellen, mitokondriene, og sørger for at de kan oppfylle cellens energibehov. For at cellen kan opprettholde sin helse må cellemiljøet holdes rent, via autofagi-funksjoner, så mitokondriene har nok oksygen til å uttrykke helsegenetikk.

Når spenningen i cellen synker blir dette registrert av spesielle proteiner i celleveggene som kan måle elektrisk spenning. Det er disse proteinene som aktiverer autofagisystemet for å gjenopprette cellespenningen.

Akkurat som elektronikken i huset ditt er laget for å fungere på 220 volt, er helsegenetikken din laget for å fungere på -70 mV, som er den elektriske spenningen til friske celler. Nedsatt autofagi, forgiftning og aldring reduserer cellespenningen, også kjent som membranpotensialet. Dette går ut over kroppens avgiftningshastighet, og avfallsstoffer akkumuleres i fettcellene.

En studie fra 2013 viste at kreftceller kan gjenkjennes ved et depolarisert membranpotensial. Studien konkluderte med at kreftsvulster oppstår når cellen ikke klarer å gjenopprette membranpotensialet sitt. Å hjelpe cellene til å gjøre dette er en lovende strategi for forebygging, mener forskerene.

Når autofagien reduseres blir ikke DNA’et reparert på normal måte, og mitokondriene klarer ikke å holde cellemiljøet rent. Autofagi og DNA-reparasjon er vitale prosesser som avgjør både aldringstegn, kreftrisiko og nevrodegenerative sykdommer. Nedsatt DNA-reparasjon blir av ledende forskere ansett for å være hovedårsaken til kronisk sykdom og degenerativ aldring.

Studier har vist at å øke cellens autofagiprosesser, spesielt mitofagi, øker både vitalitet og livslengde, og hindrer akkumulering av amyloid plakk i hjernen.

De siste tiårene har produsert bred forskning som viser hvordan dysfunksjonelle mitokondrier fører til aldersrelaterte sykdommer.

Ved aldring og redusert autofagi akkumulerer cellene dysfunksjonelle komponenter som reduserer cellens energinivå.

Nedsatt mitofagi fører til en manglende evne til å bli kvitt defekte mitokondrier, som til slutt tar livet av dem ved DNA-skader og oksygenmangel.

Autofagien «spiser opp» komponenter og avfallsstoffer som cellen ikke trenger, og sørger dermed for at hygienen er på et tilfredsstillende nivå. Dette skjer ved at ødelagte celledeler merkes med en gjenvinningsmarkør, som de grønne matavfallsposene.

Nedsatt autofagi er et kjennetegn ved flere sykdommer, og kan gi det som kalles metabolsk syndrom. Når cellene ikke blir kvitt avfallsproduktene sine går energiproduksjonen i mitokondriene ned, og dermed øker stressnivået i cellen.

Forskning har vist at autofagi er den viktigste faktoren for cellens energinivå og immunitet. Faste har lenge vært brukt til å aktivere autofagi og rense cellemiljøet. Visse fytonæringsstoffer som resveratrol, sulforafan og curcumin påvirker også autofagigenetikk.

Bredesen-protokollen: Autofagi for reversering av kognitiv svikt

En studie publisert av Dr Bredesen i 2022 viste for første gang at Alzheimer’s kan reverseres ved hjelp av autofagi-optimalisering, også kjent som hans ReCODE (Reversal of Cognitive Decline) protokoll.

Deltakerene scoret bedre på den kognitive testen enn det mye omtalte amyloid-antistoffet Lecanemab.

En proof-of-concept studie på ReCODE protokollen i 2021 viste at et persontilpasset terapeutisk livsstilsprogram kan forbedre kognitiv funksjon og risikofaktorer i større grad enn amyloid-rettede antistoff-baserte medikamenter. Studien viser at optimalisering av autofagi-funksjoner kan stabilisere eller reversere kognitiv svikt.

Aldersrelatert sykdom skyldes nedsatt autofagi

Kompromittert autofagi er et av kjennetegnene ved aldringsrelaterte sykdommer, og forskning har vist at denne prosessen kan ta mange ulike former. En studie fra 2019 konkluderer med at gjenopprettelsen av normal autofagi kan forhindre aldersrelaterte sykdommer og forlenge livet.

Å forstå mekanismene bak autofagi kan gi verdifull informasjon for valg av terapeutiske inngrep ved aldersrelatert sykdom. En økende forsningsmengde viser at autofagi aktiviteten synker med alderen i flere organismer. Studier på rundorm, gnagere og menneskeceller har vist at aldersavhengig reduksjon av autofagi, forverrer celleskader og bidrar til utviklingen av aldersrelaterte sykdommer. Flere studier har vist at aldring er assosiert med redusert uttrykk av flere autofagi (Atg) gener (Atg2, Atg5, Atg8a, Atg12, Atg18), autofagiproteinet beclin 1 (BECN1) og bananflue blå ost genet (bchs), som er nødvendige både for autofagi initiering og aktivitet.

Mutasjoner i autofagi-genet Atg8a resulterte I redusert livslengde, akkumulering av uløselige proteiner og økt følsomhet for oksidativt stress. Genetiske studier på fluer har vist at undertrykkelse av autofagi kan gi akumulering av proteinaggregater og nevrodegenerasjon. Den aldringsrelaterte autofagi reduksjonen skjer samtidig med en akkumulering av uløselige ubiquinerte proteiner (IUP), en markør på nerve-aldring og degenerasjon. Et eksempel på dette er akkumuleringen av amyloid plakk, som vi ser blant personer med Alzheimer’s sykdom.

På den andre siden økte Atg8a-uttrykk i hjernen til eldre fluer livslengden med 56% og økte motstanden mot oksidativt stress og akkumulering av ubiquinerte og oksiderte proteiner. Dette viser at nedsatt autofagi knyttes til økte nerveskader og redusert livslengde, mens opprettholdelse av autofagien hindret aldringsrelaterte nerveskader og økte livslengden.

De fleste nevrodegenerative sykdommer er assosiert med en opphoping av ødelagte proteiner inni cellen, som fører til mitokondrie dysfunksjon. Autofagi er en kraftfull prosess for å fjerne slike proteiner og holde mitokondriene i balanse. Nyere forskning har vist at oppregulering av autofagi-prosessene kan beskytte mot nevrodegenerative sykdommer som Alzheimer’s, Parksinsson’s og autisme-spekteret (ASD).

Når cellen prøver å fjerne uløselige proteiner blir disse tagget med en markør som kalles p62. Denne markøren er funnet i proteinavleiringer ved de fleste nevrodegenerative sykdommer, og økte nivåer tyder på nedsatt autofagifunksjon. p62 produseres via immunregulatoren Nrf2, og er nødvendig for fjerning av skadelige proteiner fra cellene. Når cellene har nedsatt metabolisme fungerer ikke autofagiprosessene, og proteinet hoper seg opp inni cellene, hvor det langsomt tar livet av dem. For å opprettholde stoffskiftet og vedlikeholdet av cellene er det derfor nødvendig at vi sørger for at autofagiprosessene fungerer optimalt til enhver tid.

Autofagi-proteinet p62 er involvert i vedlikehold av mitokondriene, og knyttes til flere nevrogenerative sykdommer, inkludert Alzheimer’s sykdom. Forskning viser at p62 er involvert i nedbrytning av det skadelige tau-proteinet. En studie fra 2017 viste at økt p62 uttrykk i hjernen reverserte kognitiv svikt blant Alzheimers-mus. Den kognitive forbedringen var knyttet til en reduksjon av amyloid-β og plakknivåer.

Mitofagi er essensielt for normal cellefunksjon

Autofagi dysfunksjon er i økende grad assosiert med utvikling, både av nevrodegenerative sykdommer, og andre livsstilssykdommer (kilde 1,2).

En mangelfull evne til å erstatte ødelagte mitokondrier (mitofagi) reduserer cellens energinivå (ATP), øker oksidativt stress og risikoen for nevrodegenerative livsstilssykdommer.
En studie fra 2019 viste at gjenopprettelse av normal mitofagi reduserte nivået av amyloid-beta plakk, og hindret kognitiv svikt, gjennom autofagi av plakket, og redusert betennelsesnivå. Mitofagi-forbedring fjernet Alzheimerz-relatert tau protein i nervecellene, og reverserte hukommelsestap i dyreforsøk.

Ved Alzheimer’s sykdom lider nevronene av mitokondrie dysfunksjon, en tilstand av kronisk energimangel og nedsatt autofagi, som gjør at proteiner som amyloid og tau akkumuleres i cellen.
Mange studier har vist at mitokondrie dysfunksjon er et fundamentalt fenomen ved Alzheimer’s sykdom. Dette viser at det egentlige problemet er dysfunksjonell autofagi, og ikke proteinakkumulering i cellen.

En studie fra 2004 viste at celler med lav oksygentilgang produserer stoffet ABAD, som øker forbrenningen av ketoner, og hindrer at cellen dør av energimangel.

ABAD er en del av cellens stressrepons når den ikke får nok oksygen. På kort sikt er dette gunstig, men vedvarende høyt ABAD binder seg til amyloid beta, og hindrer mitokondriene i å produsere energi fra det viktige NAD-molekylet. I et inflammatorisk cellemiljø vil ABAD bindes til et fragment av amyloid beta proteinet, og hemme autofagi-aktiviteten i cellen på grunn av mitokondrie dysfunksjon.

Studier har vist at å øke cellens autofagiprosesser, spesielt mitofagi, økte både vitalitet og livslengde, og hindre akkumulering av amyloid.

De siste tiårene har produsert bred forskning som viser hvordan nedsatt mitokondrie aktivitet fører til aldersrelaterte sykdommer.

Ved aldring og redusert autofagi akkumulerer cellene dysfunksjonelle celledeler som reduserer cellens energinivå.

Nedsatt mitofagi fører til en manglende evne til å bli kvitt defekte celledeler, som til slutt tar livet av mitokondriene ved oksidativt stress. Når mitokondriene ikke får brukt NAD, klarer de ikke å opprettholde membranpotensialet i cellene, og dette blokkerer det viktige autofagigenet SIRT1.

SIRT1 (Sirtuin1) regulerer cellenes stressrespons, og spiller en viktig rolle for autofagi og immunitet.
Den beskytter cellene fra celledød ved å blokkerer nedbrytningsfaktoren NfkB.

Når DNA’et er under angrep går cellens NAD til å reparerer DNA’et, på bekostning av SIRT1-aktivitet.

Amyloid som en antioksidant og metallbinder

Amyloid-proteinet har lenge vært et hett mål for farmasøytisk Alzheimer’s-forskning. Men milliarder av dollar og flere hundre studier har enda ikke klart å produsere en kur mot Alzheimer’s. Amyloid-teorien er, ifølge enkelte forskere, bare maskering av et symptom, og ikke en årsaksrettet behandling. Flere studier har også vist at amyloid forstadie proteinet (APP), ikke bare beskytter nevronene mot metaller, men regulerer også nydannelsen av hjerneceller, kalt nevrogenese, og dermed hjernens størrelse.

Vi produserer amyloid-beta i respons på hodeskader og forgiftning (link). Amyloid er en av de beste kliniske markørene på nevrologisk inflammasjon.
En studie fra 1994 viser at inflammasjonsresponsen i hjernen øker amyloid-nivåene, og at langvarig inflammasjon kan gi akkumulering, avleiring av amyloid og en Alzheimer’s sykdomsprosess i løpet av bare få dager.

George Perry, PhD. ved Universitetet i Texas, San Antonio, skriver i en kronikk for The Lancet at amyloid-beta kan spille en rolle i den aldrende hjernens immunforsvar (link). Han poengterer at stoffer som amyloid, ubiquitin, varmesjokkproteiner og antioksidantproteiner produseres av kroppen i respons på inflammasjonstilstander, og ikke som en årsak til disse.

Konsentrasjonene av amyloid som naturlig finnes i cerebrospinalvesken (CSF) har blitt vist å beskytte LDL-proteiner mot oksidativ skade. Denne beskyttende virkningen forsvinner ved høyere konsentrasjoner av peptidet.

Enkeltmolekyler av amyloid motvirker dannelsen av superoksider og beskytter mot lipid peroksidering fra redusert jern (Fe(II). I tillegg virker de som antioksidanter med nevrobeskyttende egenskaper. En studie fra 2002 viste at enkle amyloid-peptider beskytter nevroner mot metall-indusert oksygenradikal dannelse, og hindrer dermed nevrotoksisitet og celleskader.

Sulforafan gjenoppretter normal autofagi

Sulforafan aktiverer vedlikeholdet av cellene gjennom økt autofagi, via Nrf2, og øker dermed cellenes energiproduksjon og immunforsvar. En studie fra 2020 viste at sulforafan beskytter hjertet og musklene til eldre mennesker, ved å aktivere Nrf2, som setter i gang cellerens ved hjelp av antioksidanter, og autofagi som skifter ut nødvendige cellekomponenter. En annen studie fra 2019 viste at Nrf2-aktivering reduserer det syrebaserte enzymet BACE1, som danner amyloid plakk, og forbedret den kognitive funksjonen til forsøksmusene. Dette viser at Nrf2-aktivatorer som sulforafan, renser og alkaliserer cellemiljøet, og gir mer energi fra mitokondriene.

Sulforafan alkaliserer cellene ved å fjerne amyloid og andre syredannende rester fra cellene ved hjelp av varmesjokkproteinet CHIP.

BACE1-aktiviteten er høyest ved sur pH i cellene, som er et kjennetegn ved dysfunksjonell autofagi.

Ved pH 6 og 7 fungerer ikke enzymet, noe som betyr at alkalisering av cellene ved hjelp av autofagi er nøkkelen til å forebygge aldringstegn og degenerative sykdommer.

Et renere cellemiljø beskytter mitokondriene og DNA’et, og gjør at cellene lever lenger.

Fordelen av et renere cellemiljø og høyere energiproduksjon er at betennelsesnivået og stressnivået i kroppen går ned, og det blir enklere å opprettholde et sterkt immunforsvar.

Nyttårstilbud på abonnement